Duchenne oorzaken

Oorzaken

Duchenne spierdystrofie (DMD) en Becker spierdystrofie (BMD) zijn erfelijke ziekten die via de moeder worden overgedragen (via het X-chromosoom). Zonen van een draagster hebben 50% kans op de aandoening, dochters hebben 50% kans draagster te worden. In 30% van de gevallen treedt de aandoening spontaan op (nieuwe mutatie) waarna die weer kan worden overgedragen. Het is in dat laatste geval ook mogelijk dat de moeder, die dus zelf geen draagster is, toch meerdere eicellen met het beschadigde gen heeft. Zoiets wordt kiemcel mosaïcisme genoemd. Die ontstaansvorm wordt veroorzaakt door een eerdere mutatie gedurende de lichamelijke ontwikkeling van de moeder. Voor moeders die geen draagster zijn wordt daardoor het risico op nog een kind met DMD verhoogd tot ongeveer 7%.

Duchenne en Becker worden veroorzaakt door een mutatie of fout in het gen dat verantwoordelijk is voor de productie van dystrofine, een eiwit dat essentieel is voor het goed functioneren van onze spieren, het geeft de spieren veerkracht en stevigheid. Zonder dystrofine raken spieren sneller beschadigd en zijn ze niet in staat om goed te functioneren of te herstellen. Het verlies van spieren resulteert vervolgens in een verlies van kracht en functie.

Het dystropine gen - verschillende functies op verschillende plaatsen

Spieren bestaan uit bundels van spiervezels, omringd door een membraan. Dit membraan bevat een eiwitcomplex dat de spiervezels helpt om goed te functioneren. Als één van de onderling afhankelijke eiwitten in dit complex, dystrofine genaamd, afwezig is, is er geen vering en geen bescherming van de spieren en resulteert dit in Duchenne spierdystrofie. Wanneer dystrofine wel aanwezig is, maar in onvoldoende hoeveelheid of in een verkorte vorm, is er onvoldoende vering en raken de spieren trager maar eveneens beschadigd en leidt dit tot Becker spierdystrofie. Als gevolg van het verlies van dystrofine raken de spiervezels van de patiënt continu beschadigd tijdens inspanning. Het verloren spierweefsel wordt vervangen door littekenweefsel ('fibrose') en vetweefsel ('adiposis'). Dit proces is onomkeerbaar en wordt verergerd door een complexe immuunrespons (ontstekingsreactie) die wordt veroorzaakt door de spierschade en die het herstel van het spierweefsel tegenwerkt.

Normaal gesproken, wanneer een gezonde spier beschadigd raakt, moeten de ontstane afvalstoffen eerst worden opgeruimd via het ontstekingsproces. Zolang de ontsteking (en dus het opruimen)aanhoudt, wordt het herstelmechanisme geblokkeerd. Je zou het kunnen vergelijken met het afbreken van de keuken en het opruimen van het puin voordat je een nieuwe keuken installeert. Bij DMD/BMD is de ontsteking echter chronisch vanwege de hoge gevoeligheid van de spieren voor schadedoor de afwezigheid van het veersysteem van dystrofine. Er is altijd wel ergens in de spier schade. Hierdoor blijft het herstelmechanisme voortdurend geblokkeerd en kan de spier niet herstellen , ook niet op plekken waar de schade al is opgeruimd. De ontsteking veroorzaakt ook oxidatieve stress (zie verklarende woordenlijst) in de spiervezels en leidt bovendien tot verminderde bloedtoevoer naar de spieren.

De membranen van de spiervezelcellen vertonen kleine scheurtjes waardoor bepaalde stoffen de cel kunnen binnendringen. Calciumionen lekken bijvoorbeeld de cel binnen, wat leidt tot beschadiging van de mitochondriën. Mitochondriën zijn de energiecentrales van de cel. Dit resulteert opnieuw in zowel oxidatieve stress als verlies van spierweefsel. Hierdoor ontstaan weer extra afvalstoffen die moeten worden verwijderd, wat het ontstekingsmechanisme activeert en op zijn beurt het herstelmechanisme blokkeert, resulterend in fibrose. Voor de ontwikkeling van medicijnen worden verschillende strategieën toegepast, elk gericht op specifieke onderdelen van deze mechanismen.

Dystrofine speelt echter niet alleen een cruciale rol in skeletspieren, maar ook in het brein. Dit aspect is nog minder bekend maar van groot belang voor het begrijpen van de volledige impact van de ziekte. De afwezigheid of vermindering van dystrofine in het brein bij patiënten met DMD kan leiden tot verschillende neurocognitieve en gedragsproblemen. Ook bij Becker zien we soms effecten. Hierover lees je meer in het deel psychologie en onderwijs.

Types en mutaties

Alle informatie die nodig is voor de bouw van ons lichaam zit opgeslagen in ons DNA, dat verdeeld is over onze chromosomen. De stukjes DNA die coderen voor de vorming van een eiwit worden genen genoemd. Het dystrofine-gen, dat verantwoordelijk is voor de aanmaak van het dystrofine-eiwit, is het langste gen in het menselijk lichaam. Het bestaat uit 79 exonen, de coderende delen van het gen. Deze exonen bevatten stukjes van drie letters die elk coderen voor een aminozuur, de bouwstenen van eiwitten. Het dystrofine-eiwit zelf bestaat uit 3685 aminozuren.

Het proces van eiwitaanmaak begint met het verwijderen van de niet-coderende stukken DNA, de introns, waarna de exonen van 1 tot 79 als puzzelstukjes aan elkaar worden geplakt.

Bij mutaties in het dystrofine-gen kunnen deleties (verlies van DNA-fragmenten) of duplicaties (verdubbeling van DNA-fragmenten) optreden. Als de missende of extra letters in de DNA-code deelbaar zijn door drie, blijft de code deels functioneel en kan er een kortere maar nog werkende versie van dystrofine worden gemaakt. Dit leidt tot Becker spierdystrofie. Zijn de mutaties niet deelbaar door drie, dan wordt de code onleesbaar, stopt de eiwitaanmaak vroegtijdig, en ontstaat Duchenne spierdystrofie.

Deleties komen voor wanneer stukken van het gen (genaamd exons) ontbreken. Deleties van één of meer exons zijn het meest voorkomende type genetische varianten. (60-70%) Er zijn echter bepaalde delen van het gen die een hogere kans hebben op deleties, deze gebieden worden "hotspots" genoemd.

Duplicaties komen voor wanneer één of meer exons binnen het gen worden verdubbeld. Dit gebeurd in 5-10% van de gevallen. Net als deleties kunnen duplicaties voorkomen in alle 79 exons van het dystrofine-gen.

Puntmutaties zijn kleinere veranderingen in het gen die geen volledig exon betreffen. Soms is er slechts één klein stukje in de DNA-code dat ontbreekt, verdubbeld of is verwisseld. (15-30%) Een van de meest voorkomende puntmutaties wordt een non-sense variant genoemd. Non-sense dystrofine-eiwit varianten veroorzaken een vroegtijdige stop in het gen, wat resulteert in weinig of geen productie van dystrofineiwit.

Verder is er nog een verschil tussen In-frame vs Out-of-frame deletie:

In-frame: Een deletie is in-frame als het leesraam van het gen behouden blijft en niet wordt verstoord, zodat er wat dystrofine-eiwit kan worden aangemaakt. Hoewel het eiwit mogelijk korter is dan normaal, blijft het functioneel. In-frame deleties leiden doorgaans tot Becker spierdystrofie, die over het algemeen milder verloopt, omdat er nog wat dystrofine-eiwit aanwezig is in de cellen. Er zijn echter zeer grote individuele verschillen in ernst van het ziektebeeld.
Out-of-frame: Een deletie is out-of-frame als het leesraam volledig wordt verstoord, zodat er geen dystrofine-eiwit kan worden aangemaakt. Out-of-frame deleties resulteren meestal in de ziekte van Duchenne, die meestal een ernstigere ziektebeeld heeft (in vergelijking met Becker) omdat er geen dystrofine-eiwit aanwezig is in de cellen.

Bij het verdwijnen van exon 43 door een mutatie kunnen exon 42 en 44 niet meer samenvoegen, de stukjes passen niet meer aan elkaar. De eiwitsynthese stopt na exon 42. Het oranje en rode stuk wordt niet meer gevormd. Hierdoor werkt het dystrofine-eiwit niet meer.

Een andere mutatie die dystrofine beïnvloedt, is een zogenaamde stop- of nonsensemutatie. Hierbij wordt een normaal aminozuur in de code vervangen door een stopcodon, dat aangeeft dat de eiwitsynthese moet stoppen. Ook in dit geval kan er geen functioneel dystrofine worden geproduceerd en ontstaat er DMD.

Het dystrofine-gen, als grootste gen in het menselijk lichaam, is gevoelig voor mutaties op verschillende plaatsen, wat verklaart waarom er grote variatie is in de ziektebeelden van zowel Duchenne als Becker. Bovendien kunnen twee mensen met exact dezelfde mutatie toch een ander ziekteverloop hebben. Mogelijk spelen nog onbekende compensatiemechanismen hierbij een rol.