Duchenne oorzaken

Causes

La myopathie de Duchenne (DMD) et la myopathie de Becker (BMD) sont des maladies héréditaires transmises par la mère (via le chromosome X). Les fils d'une femme porteuse ont 50 % de risque d’être atteints de la maladie, tandis que les filles ont 50 % de risque d’être porteuses. Dans 30 % des cas, la maladie apparaît spontanément (nouvelle mutation) avant d’être à son tour transmise. Dans ce dernier cas, il est également possible que la mère, bien qu’elle ne soit pas porteuse elle-même, ait plusieurs ovules contenant le gène défectueux. Ce phénomène est appelé mosaïcisme germinal. Cette forme d’apparition est due à une mutation antérieure survenue au cours du développement corporel de la mère. Pour les mères qui ne sont pas porteuses, ce phénomène augmente le risque d’avoir un autre enfant atteint de la myopathie de Duchenne à environ 7 %.

La myopathie de Duchenne et la myopathie de Becker sont causées par une mutation ou une erreur dans le gène responsable de la production de dystrophine, une protéine essentielle au bon fonctionnement des muscles. La dystrophine confère aux muscles élasticité et solidité. En l'absence de dystrophine, les muscles s'endommagent plus facilement et ne peuvent pas fonctionner correctement ni se réparer. La perte musculaire entraîne alors une diminution de la force et des capacités fonctionnelles.

Le gène de la dystrophine - différentes fonctions à différents endroits

Les muscles sont constitués de faisceaux de fibres musculaires, entourés par une membrane. Cette membrane contient un complexe protéique qui aide les fibres musculaires à fonctionner correctement. Si l'une des protéines interdépendantes de ce complexe, appelée dystrophine, est absente, il n'y a ni élasticité ni protection des muscles, ce qui entraîne la myopathie de Duchenne. Lorsque la dystrophine est présente, mais en quantité insuffisante ou sous une forme raccourcie, il n'y a pas assez d'élasticité et les muscles se détériorent plus lentement mais de manière similaire, ce qui conduit à la myopathie de Becker. En raison de la perte de dystrophine, les fibres musculaires du patient subissent des dommages continus lors des efforts physiques. Le tissu musculaire perdu est remplacé par du tissu cicatriciel ('fibrose') et du tissu graisseux ('adipose'). Ce processus est irréversible et est aggravé par une réponse immunitaire complexe (réaction inflammatoire) causée par les lésions musculaires, laquelle empêche la réparation du tissu musculaire.

Normalement, lorsque qu'un muscle sain est endommagé, les déchets produits doivent d'abord être éliminés par le processus inflammatoire. Tant que l'inflammation (et donc l'élimination des déchets) persiste, le mécanisme de réparation est bloqué. On pourrait comparer cela à la destruction d'une cuisine et à l'évacuation des débris avant d'installer une nouvelle cuisine. Cependant, dans la myopathie de Duchenne et la myopathie de Becker, l'inflammation est chronique en raison de la grande sensibilité des muscles aux lésions causées par l'absence du système d'élasticité de la dystrophine. Il y a toujours des lésions quelque part dans le muscle. En conséquence, le mécanisme de réparation reste constamment bloqué et le muscle ne peut pas se réparer, même dans les zones où les dommages ont déjà été éliminés. L'inflammation provoque également du stress oxydatif (voir le glossaire) dans les fibres musculaires et entraîne en outre une réduction de l'apport sanguin aux muscles.

Les membranes des cellules des fibres musculaires présentent de petites déchirures permettant à certaines substances de pénétrer dans la cellule. Par exemple, des ions calcium s'infiltrent dans la cellule, ce qui endommage les mitochondries. Les mitochondries sont les centrales énergétiques de la cellule. Cela entraîne à nouveau du stress oxydatif et la perte de tissu musculaire. Cela génère davantage de déchets qui doivent être éliminés, ce qui active le mécanisme inflammatoire et, à son tour, bloque le mécanisme de réparation, entraînant la fibrose. Différentes stratégies sont utilisées pour le développement de médicaments, chacune visant des aspects spécifiques de ces mécanismes.

Cependant, la dystrophine ne joue pas seulement un rôle crucial dans les muscles squelettiques, mais aussi dans le cerveau. Cet aspect est encore moins connu, mais il est essentiel pour comprendre l'impact complet de la maladie. L'absence ou la diminution de dystrophine dans le cerveau chez les patients atteints de DMD peut entraîner divers problèmes neurocognitifs et comportementaux. Des effets similaires peuvent parfois être observés chez les patients atteints de la myopathie de Becker. Vous pouvez en lire davantage à ce sujet dans la section psychologie et éducation.

Types et mutations

Toutes les informations nécessaires à la construction de notre corps sont stockées dans notre ADN, réparti sur nos chromosomes. Les segments d'ADN qui codent pour la formation d'une protéine sont appelés gènes. Le gène de la dystrophine, responsable de la production de la protéine dystrophine, est le plus long gène du corps humain. Il est constitué de 79 exons, les parties codantes du gène. Ces exons contiennent des morceaux de trois lettres qui codent chacun pour un acide aminé, les éléments constitutifs des protéines. La protéine dystrophine elle-même est composée de 3685 acides aminés.

Le processus de fabrication des protéines commence par l'élimination des segments non codants de l'ADN, appelés introns, après quoi les exons de 1 à 79 sont assemblés comme des pièces de puzzle.

Mutations dans le gène de la dystrophine

Dans les mutations du gène de la dystrophine, des délétions (perte de fragments d'ADN) ou des duplications (doublure de fragments d'ADN) peuvent se produire. Si les lettres manquantes ou supplémentaires dans le code ADN sont divisibles par trois, le code reste partiellement fonctionnel et une version plus courte mais toujours fonctionnelle de la dystrophine peut être produite. Cela conduit à la myopathie de Becker. Si les mutations ne sont pas divisibles par trois, le code devient illisible, la production de la protéine s'arrête prématurément et la myopathie de Duchenne se développe.

Les délétions se produisent lorsque des morceaux du gène (appelés exons) sont manquants. Les délétions d'un ou plusieurs exons sont le type de variante génétique le plus courant (60-70%). Cependant, certaines parties du gène ont une probabilité plus élevée de subir des délétions, ces régions étant appelées « hotspots ».
Les duplications se produisent lorsque un ou plusieurs exons du gène sont doublés. Cela se produit dans 5-10% des cas. Comme pour les délétions, les duplications peuvent survenir dans tous les 79 exons du gène de la dystrophine.
Les mutations ponctuelles sont des changements plus petits dans le gène qui ne concernent pas un exon complet. Parfois, une petite portion du code ADN est manquante, doublée ou échangée (15-30%). L'une des mutations ponctuelles les plus courantes est appelée une variante non-sens. Les variantes de dystrophine non-sens provoquent un arrêt prématuré dans le gène, ce qui entraîne une production réduite ou inexistante de la protéine dystrophine.

Différence entre délétion en-cadre et délétion hors-cadre :

En-cadre : Une délétion est en-cadre si le cadre de lecture du gène est préservé et n'est pas perturbé, permettant ainsi la production de quelques protéines dystrophine. Bien que la protéine soit probablement plus courte que normale, elle reste fonctionnelle. Les délétions en-cadre conduisent généralement à la myopathie de Becker, qui est généralement plus bénigne, car un peu de dystrophine est encore présente dans les cellules. Toutefois, il existe de grandes différences individuelles dans la gravité des symptômes.

Hors-cadre : Une délétion est hors-cadre si le cadre de lecture est complètement perturbé, empêchant ainsi la production de la protéine dystrophine. Les délétions hors-cadre entraînent généralement la maladie de Duchenne, qui présente généralement un tableau clinique plus grave (comparé à Becker) en raison de l'absence de dystrophine dans les cellules.

Lorsqu'un exon 43 disparaît en raison d'une mutation, les exons 42 et 44 ne peuvent plus se rejoindre, les morceaux ne s'adaptent plus ensemble. La synthèse de la protéine s'arrête après l'exon 42. La partie orange et rouge n'est plus formée. En conséquence, la dystrophine ne fonctionne plus.

Une autre mutation qui affecte la dystrophine est la mutation dite « stop » ou « nonsense ». Dans ce cas, un acide aminé normal dans le code est remplacé par un codon stop, ce qui indique à la synthèse protéique de s'arrêter. Là encore, aucune dystrophine fonctionnelle ne peut être produite, entraînant la myopathie de Duchenne.

Le gène de la dystrophine, étant le plus grand gène du corps humain, est sensible aux mutations à différents endroits, ce qui explique la grande variabilité des symptômes dans les cas de Duchenne et de Becker. De plus, deux personnes ayant exactement la même mutation peuvent néanmoins avoir une évolution différente de la maladie. Il est possible que des mécanismes de compensation encore inconnus jouent un rôle à cet égard.