Wat is Duchenne
spierdystrofie?
Duchenne is een degeneratieve spierziekte
​
Duchenne spierdystrofie of DMD (Duchenne Muscular Dystrophy) is een degeneratieve, erfelijke spierziekte. Als je geboren wordt (erfelijk) met Duchenne breken je spieren langzaam af en verzwakken ze steeds meer (degeneratief). De eerste verschijnselen zijn vaak al voor het tweede levensjaar merkbaar. Op den duur kunnen de aangetaste spieren helemaal niet meer gebruikt worden.
Duchenne komt bijna uitsluitend voor bij jongens, al zijn er ook uitzonderingen. één op 3 500 jongens wordt geboren met Duchenne.
Kleuters met Duchenne vallen vaak en hebben problemen met rennen. Voor grotere afstanden hebben ze de buggy nodig of, als ze iets ouder zijn, hun eerste rolstoel. Rond het tiende leeftijdsjaar wordt stappen voor velen van hen al zodanig moeilijk dat ze volledig afhankelijk worden van een rolstoel. Ook wordt het steeds moeilijker de armspieren te gebruiken. Als in de tienerjaren de ademhalingsspieren te zwak worden, is beademing nodig. Uiteindelijk is Duchenne spierdystrofie fataal omdat de hartspier het begeeft. Er bestaat heden nog geen geneesmiddel.
​
Spieren bestaan uit bundels van spiervezels. Rond de spiervezels zit een membraan. Dat membraam bevat een eiwitcomplex dat de spiervezels helpt correct functioneren.
Wanneer één van de onderling afhankelijke proteïnen uit het eiwitcomplex, dystrofine, afwezig is, leidt dit tot Duchenne spierdystrofie.
Als er wel dystrofine aanwezig is, maar in onvoldoende mate, of in verkorte vorm, leidt dat tot de ziekte van Becker.
Wat is de oorzaak van Duchenne?
​
Een fout in het dystrofine-gen op het X-chromosoom veroorzaakt een tekort aan het eiwit dystrofine in de spiercelwand. Dat eiwit geeft de spieren veerkracht en stevigheid. Zonder dystrofine beschadigen de spiercellen; ze sterven op den duur af. Er komt bindweefsel voor in de plaats.
Fig1. Gezond dystrofine
​
Fig2. Duchenne
​
Fig3. Becker
Erfelijkheidsfactor
​
Duchenne spierdystrofie is een erfelijke ziekte die via de moeder wordt overgedragen (via het X-chromosoom). Zonen van een draagster hebben 50% kans op de aandoening, dochters hebben 50% kans draagster te worden. In 30% van de gevallen treedt de aandoening spontaan op (nieuwe mutatie) waarna die weer kan worden overgedragen.
Het is in dat laatste geval ook mogelijk dat de moeder, die dus zelf geen draagster is, toch meerdere eicellen met het beschadigde gen heeft. Zoiets wordt kiemcel mosaïcisme genoemd. Die ontstaansvorm wordt veroorzaakt door een eerdere mutatie gedurende de lichamelijke ontwikkeling van de moeder. Voor Duchenne-moeders die geen draagster zijn wordt daardoor het risico op nog een kind met Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) verhoogd tot ongeveer 7%.
Fouten of mutaties in het dystrofine-gen
​
Duchenne Spierdystrofie is één van de meest voorkomende erfelijke ziektes bij mensen. Ongeveer één op de 3500 jongens, wereldwijd, wordt geboren met deze ziekte, die veroorzaakt wordt door een mutatie (een fout) van het dystrofine-gen. De structuur van het gen werd al vastgesteld in 1986. Het is het langste gen dat ooit beschreven is. Een gen heeft meestal zo’n 22 exonen (deeltjes van het gen met informatie voor het te maken eiwit). Het dystrofine-gen heeft 79 exonen en is dus ongeveer vier keer langer. Fouten of mutaties kunnen op verschillende plaatsten in het gen optreden. De ernst van DMD hangt af van de plaats, de soort en het aantal van de mutaties in het dystrofine-gen. Dat is van belang voor sommige van de huidige onderzoekspistes naar een medicijn (bijvoorbeeld exonskipping).
​
-
Bij ongeveer 60% van de Duchenne patiënten ontbreken delen (deleties) van het dystrofine-gen.
-
Bij 5% worden delen van het gen verdubbeld.
-
Bij de overige 35% van de patiënten zijn er punt-mutaties (één nucleotide is veranderd waardoor een fout aminozuur afgelezen wordt of een stopcodon ontstaat (d.w.z. het eiwit stopt daar).
Een gen is een stukje van het DNA dat informatie bevat voor het maken van een bepaald eiwit. DNA bestaat uit een opeenvolging van nucleotiden. Een triplet van drie opeenvolgende nucleotiden kan in de cel vertaald worden naar een aminozuur. De juiste opeenvolging van aminozuren vormt een functioneel eiwit.
​
Het leesraam is de juiste volgorde waarin deze nucleotides per drie moeten worden gegroepeerd worden en vertaald naar de bedoelde aminozuren. Als het leesraam verschoven wordt door een fout (mutatie) in het DNA, dan worden niet meer de juiste groepjes nucleotiden gevormd. Dan worden er verkeerde aminozuren vertaald of stopt de vertaling naar aminozuren helemaal. Je bekomt dan vaak maar kleine stukjes van het eiwit, die hun functie in de spiervezel niet meer opnemen.
​
Om beter te begrijpen wat er gebeurt, kun je je de genetische code van een eiwit voorstellen als een zin. Cellen moeten de genetische ‘zin’ lezen in groepjes van drie ‘letters’. Bijvoorbeeld:
​
Een kat eet kip met sla uit een pot.
​
Mutaties (fouten) die het leesraam behouden kunnen optreden wanneer er een stuk van de zin verdwijnt (deletie) dat bestaat uit 3 letterwoorden, zonder dat de woorden links en rechts van het verdwenen deel verstoord worden. Je bekomt dan een kortere, maar leesbare zin.
Een kat eet kip met sla uit een pot.
​
Een kat eet uit een pot.
​
Leesraambehoudende mutaties in het dystrofine-gen leiden tot aanmaak van een korter maar nog (deels) functioneel dystrofine-eiwit. Men spreekt hier van Becker spierdystrofie (BMD). Jongens met de ziekte van Becker hebben veel minder klachten en het ziekteverloop bij hen is ook veel minder ernstig.
Mutaties (fouten) die het leesraam verstoren ontstaan wanneer er een deletie gebeurt die het 3 letterpatroon verstoort, waardoor er nonsens woorden ontstaan. Hierdoor wordt de zin onleesbaar. Zo’n onleesbare zin is vergelijkbaar met een niet functioneel dystrofine-stuk bij Duchenne.
​
Een kat eet kip met sla uit een pot.
​
Een kat eet pme tsl aui tee npo t.
​
​
Komt Duchenne enkel voor bij jongens?
​
Omdat jongens een XY-chromosomenpaar hebben, zullen ze altijd ziek worden wanneer ze het X-chromosoom met een gemuteerd dystrofine-gen hebben. Meisjes die draagster zijn van een gemuteerd X-chromosoom hebben daarentegen een 'reserve' X-chromosoom waardoor ze meestal in staat zijn voldoende dystrofine aan te maken die hen beschermt tegen de aandoening.
​
Vroeg in de embryologische ontwikkeling van een meisje, zal in elke cel ofwel het X –chromosoom van de moeder ofwel het X-chromosoom van de vader uitgeschakeld worden. Welk van de twee uitgeschakeld wordt is een willekeurige gebeurtenis in elke cel. In elke cel is er 50% kans dat het gezonde X-chromosoom geactiveerd wordt, terwijl het andere uitgeschakeld wordt.
​
Normaal gezien maakt het voor een vrouw niet uit hoeveel X-chromosomen van de moeder en hoeveel X-chromosomen van de vader geïnactiveerd zijn. Maar als een gen op het X-chromosoom gemuteerd is, zoals het dystrofine-gen, is het wel zeer belangrijk.
​
Wanneer een meisje teveel spiercellen heeft waarin het gemuteerde X-chromosoom geactiveerd is, dan heeft ze onvoldoende dystrofine en zal ze symptomen van Duchenne- of Becker-dystrofie vertonen. In de meeste gevallen echter zullen meisjes niet de ernstige verschijnselen vertonen zoals bij jongens het geval is. Een heel kleine minderheid van de vrouwen die draagster zijn van de mutatie zullen symptomen van Duchenne of Beckers vertonen. Zij kunnen spierzwakte vertonen in rug, benen en armen. Bovendien kunnen ze hartproblemen krijgen die ernstig tot levensbedreigend kunnen zijn als ze niet behandeld worden.
​
In heel uitzonderlijke en zeldzame gevallen kan het tweede X-chromosoom bij een meisje volledig ontbreken of kan het andere X-chromosoom zwaar beschadigd zijn. In die gevallen kan het gebeuren dat ze weinig tot geen dystrofine aanmaakt en kan ze ook Duchenne- of Becker-spierdystrofie ontwikkelen zoals een jongen.​
Vrouwelijke familieleden van een Duchenne-patiënt kunnen getest worden om te bepalen of ze draagster zijn. Dat is belangrijk naar latere gezinsplanning. Maar het kan ook bepalen of ze speciaal moeten worden opgevolgd in verband met mogelijk ontstaan van hartproblemen en eventuele andere symptomen.
​
​
Spiervezels van de lichaamsspieren bestaan uit versmeltingen van verschillende cellen. Daardoor bevat een spiervezel van een lichaamsspier meerdere kernen die bij draagsters wel of niet dystrofine kunnen produceren.
Twee mechanismen vangen deels het tekort of de afwezigheid van dystrofine- kernen op.
Bij de hartspier gaat het echter wel om individuele cellen.
Symptomen en diagnose
​
Kinderen met Duchenne Spierdystrofie worden vaak gediagnosticeerd tussen vier en zes jaar maar soms gebeurt dat nog veel later. Sommige studies laten zien dat de DMD-diagnose de laatste tijd iets vroeger komt. Toch blijft er nog altijd een gemiddelde periode van twee jaar tussen tussen het moment dat ouders de eerste tekenen zien en met vragen bij een (para)medicus komen enerzijds, en het moment dat er een CK-test wordt gedaan anderzijds. Om die vertragingen te beperken, zou neonatale screening (de zogeheten hielprik) voor DMD optimaal zijn, maar die is tot nu toe alleen beschikbaar in zeer weinig landen.
​
Bij een CK-test wordt het bloed onderzocht op de aanwezigheid van creatinekinase (CK). Bij Duchenne is het CK-gehalte sterk verhoogd. Met DNA-onderzoek kan in veel gevallen een afwijking in het dystrofine-gen worden aangetoond.
​
In sommige gevallen kan men een spierbiopsie uitvoeren: een stukje spier wordt weggenomen en onder een microscoop onderzocht. Daaruit kan afbraak en herstel van de spiervezels blijken; er kan worden bekeken of het eiwit dystrofine normaal in het spierweefsel aanwezig is. Dat eiwit ontbreekt (bijna) helemaal bij iemand met Duchenne.
Prenataal onderzoek naar Duchenne is meestal mogelijk. Bij een draagster kan met behulp van een vlokkentest tussen de tiende en dertiende week van de zwangerschap aangetoond worden of de vrucht mannelijk is en daarna of er een afwijking in het dystrofine-gen is.
​
Vroegtijdige herkenning van tekenen die duiden op Duchenne is het beste instrument dat we hebben op dit moment.
Symptomen herkennen
​
Bijna 40% van de kinderen met Duchenne kan pas laat opzitten zonder steun. 70% kan pas laat ongesteund stappen, meestal pas na achttien maanden. Omdat de beenspieren niet goed functioneren, hebben ze moeite met opstaan vanuit hurkzit of vanaf de grond. Ze duwen hun lichaam omhoog door zich met de handen op de bovenbenen af te zetten (= Gower’s manoeuvre). Later blijkt al snel een motorische achterstand. Rennen en traplopen gaan moeizaam. Hinkelen of springen lukt vaak niet. Ze vallen erg vaak. Opvallend is ook dat ze vaak met de buik naar voren en een holle rug staan en lopen. Zij lopen waggelend en hebben meestal spitsvoeten door het op de tenen lopen. De kuiten voelen hard aan en zijn dikker dan normaal.
De spieren van vooral bovenbenen en later ook bovenarmen zijn zwak, het uithoudingsvermogen is beperkt. Na inspanningen klagen ze vaak over pijn in de benen.
Een deel van de kinderen met Duchenne spierdystrofie heeft ook een achterstand in geestelijke ontwikkeling (leerstoornissen komen vaker voor) en soms is er een vertraagde ontwikkeling van de spraak.
​
Noodzaak aan een vroege diagnose
​
Zulke symptomen zouden de alarmbel moeten doen rinkelen en zo snel mogelijk moeten worden opgevolgd door een CK-test. Vroege opsporing is erg belangrijk om zo snel mogelijk te beginnen met aangepaste therapie. Dat heeft een belangrijke impact op het ziekteverloop. Met een juiste diagnose kan men ook juister omgaan met de beperkingen van het kind bijvoorbeeld door het niet te forceren wanneer het aangeeft moe te worden. Men kan ook voorkomen dat er in een gezin meerdere jongens met Duchenne geboren worden en andere draagsters in de familiekring op tijd opsporen.
Bekijk hier een duidelijk filmpje over de eerste tekenen van Duchenne.
Levensverwachting
​
Tot in 1990 was de levensverwachting van jongens met Duchenne slechts 19 jaar. Dankzij de vooruitgang in cardiale en respiratoire zorg is de levensverwachting gestegen. Jong volwassenen met DMD studeren verder, hebben een job, trouwen en krijgen kinderen. De gemiddelde levensverwachting bedraagt momenteel 25-30 jaar en er zijn gevallen bekend van mannen die in de 40 jaar worden.
Bovendien is het een spannende, hoopvolle tijd. Er wordt volop onderzoek gedaan naar nieuwe behandelingen van Duchenne. Verschillende benaderingen worden wereldwijd tegelijkertijd onderzocht. Toch zal het zeker nog jaren duren vooraleer er een effectieve behandeling voor Duchenne zal zijn. Onderzoek moet verschillende stadia doorlopen, goedkeuringen moeten verkregen worden om medicijnen op de markt te brengen, overheden moeten geld beschikbaar stellen om nieuwe, dure medicijnen terug te betalen,...
Onderzoek kost veel tijd en veel geld. Hoe meer geld er echter voor onderzoek kan vrijgemaakt worden, hoe meer middelen, en onderzoekers, er kunnen worden ingezet, hoe beter en sneller het onderzoek kan uitgevoerd worden. Tijd is niet de beste vriend voor wie met Duchenne te maken krijgt. Daarom is één van onze hoofddoelen het verzamelen van fondsen om die dan te investeren in het meest belovende, zorgvuldig geselecteerde onderzoek.